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感觉是东说念主体最早酿成的感官之一，其首要性大略因为它在咱们的生活中过于粗拙而被冷落。感觉不是只是在享用好意思食、感受环境危境时起作用，它与顾忌、情谊也有着密切关系。那么，咱们为什么能闻到气息？这是一个很基础，但又极为复杂的问题。对感觉受体的探索，是寻找谜底的关键。

撰文 | 陈庆超（剑桥大学MRC分子生物学践诺室博士后）在种种化的物资宇宙中，有一种宇宙，咱们看不见摸不着，却能真清爽切地感受到。它或是来自雨后土壤和青草的芬芳，或是来自餐桌上好意思食飘香的引诱，它以至存在于顾忌中，连起情谊的细流，这即是“气息的宇宙”。气息罕有以百万计不同种类，每种气息齐由数百个化学分子构成，其性质各不相通。咱们为什么能感受并辩认如斯复杂种种的气息？始终以来，这是生物学上较少探索但极为首要的科常识题之一。欧博官网

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图1. 常见的蔬果（草莓、番茄和蓝莓）泄气的气息中所包含的气息分子。每个圆圈和正方形均代表一种气息分子。| 图源：salk.edu

事实上，“感受”和“辩认”是两个不同的生物常识题：一是咱们的感觉系统奈何感知复杂种种的气息分子；二是咱们的神经系统奈何解码气息信号以酿成不同的感觉感知。本文主要存眷于第一个问题，跟大众共享几十年来感觉受体结构磋商的探索历程。探寻感觉受体感觉是东说念主体最早酿成的感官之一，这是一种绝顶复杂的感官反应。通过数以百万计的感觉神经，咱们能够感知和辞别种种具有不同结构特点的小分子化合物，即气息分子，即使浓度绝顶低 （微摩尔以至纳摩尔浓度界限）。[2]东说念主体鼻腔黏膜中秘密着被称为感觉上皮的组织，其中孕育着多数感觉感觉神经元并互相流畅。感觉感觉神经细胞通过纤毛延迟到鼻腔内的粘液层。咱们闻到某种气息的过程如下（图1）：气息分子参加鼻腔黏膜，被感觉感觉神经元的低级纤毛感知从而激活感觉神经细胞，并产生化学信号；这些化学信号触发神经细胞产生电信号，然后通过感觉神经传递至位嗅球，再传递至嗅皮层（大脑讲求感觉处理的皮层区域）。在嗅皮层中，大脑对传入的感觉信息进行分析和识别。最终，感觉神经信号的处理酿成了描述种种气息的语义表征，举例咖啡味、玫瑰味、芒果味，等等。

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图2. 东说念主体感觉系统的示意图。从气息感受、信号传递到最终信息处理。| 图源：nobelprize.org

始终以来，感觉磋商规模的一个关键问题是，细胞奈何感受复杂种种的气息分子。一种合理的假定是，感觉感觉神经细胞上存在一种零星的卵白质，被称为“感觉（气息）受体”（Ordorant Receptor，OR），用于探伤气息分子。一直以来，科学家齐在奋发找到这些零星的感觉受体卵白。20 世纪 80 年代中期，不同磋商组进行的一系列生理生化践诺标明，气息激活感觉感觉神经元是由 G 卵白依赖性通路介导的。G卵白是细胞内绝顶首要的一类信号转导分子，它通过与G 卵白耦联受体（GPCR）协同使命，将激素、神经递质等种种信号因子产生的信号传递至细胞内，并进一设施节酶、离子通说念、转运卵白以过头他种种卵白的功能。在感觉神经元内，G卵白介导腺苷酸环化酶的激活，细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度的增多，cAMP门控离子通说念的激活和神经元去极化[4]。吞并时期，一些感觉特异基因接踵被克隆，其中就包括编码 G卵白和 cAMP 门控离子通说念的基因，进一步证实了 G卵白信号通路在气息信号转导中的首要作用，这些磋商热烈示意感觉受体很可能是G 卵白耦联受体（GPCR）。1991年，Linda Buck 和 Richard Axel 在Science杂志上发表了一项首创性的磋商使命——初次从大鼠中克隆并鉴别了感觉受体GPCR基因眷属[6]。通过进一步的分析，他们还解说这些受体只在大鼠感觉上皮细胞中抒发，而不在其他八个组织（包括大脑、视网膜和肝脏等）中抒发。此外，为了预想感觉基因眷属的大小，它们还进一步使用DNA的搀杂物算作探针，筛选大鼠基因组文库。那时的筛选截止裸露，大鼠单倍体基因组包含至少 500-1000 个感觉受体基因。Buck 和Axel随后独连忙张开使命，进一步在东说念主类感觉组织中发现了感觉受体GPCR基因的存在，并阐发它们在东说念主类感觉系统中的首要作用。这些开导性的使命，为咱们结识和磋商机要的感觉感知奠定了首要基础，由此两东说念主取得了2004年度诺贝尔生理学或医学奖。

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图3. 2004 年诺贝尔生理学或医学奖共同授予Richard Axel（左）和Linda B. Buck（右），以赏赐他们“发现气息受体和感觉系统结构”。| 图源：nobelprize.org

皇冠信用网是真的吗  2004年以后，东说念主类基因组谈论的完成使得顽固和分类东说念主类感觉受体基因成为可能，进一步鼓励了感觉受体磋商的发展。当今，咱们知说念感觉受体主若是具有七次跨膜结构的G 卵白耦联受体（GPCR）。GPCR在东说念主体内部有跳跃800个眷属成员，是真核生物中最大的细胞名义受体眷属，它们参与了东说念主体确凿总共人命举止的调控。正因如斯，GPCR成为了科学磋商的“明星分子”和药物研发的首要靶标。在好意思国食物药品监督处置局（FDA）批准的总共药物中，约三分之一通过靶向调控不同GPCR的活性来发扬作用[7]。而在东说念主体总共的GPCR中，约有400个成员被归类为感觉受体，占据了GPCR成员的一半，是其中最庞杂的卵白眷属。感觉受体结构融会的逆境自1991年头次发现感觉受体以来，结构生物学家一直悉力于融会感觉受体的结构，以呈报其识别气息分子的机制。关联词，近30年以来，感觉受体结构的融会使命进展并不顺利，濒临诸多挑战。领先，大部分东说念主类感觉受体主要在鼻腔神经细胞中抒发，且抒发水平较低。因此，顺利在东说念主源的组织样本中很难取得损失量的卵白（频频是毫克量级）用于结构融会使命。而异源抒发（在动物细胞或细菌中抒发）的效果也不睬思， 不仅抒发水平绝顶低，还会由于无理折叠导致不具备生物活性。第二，为了融会GPCR的卵白结构，咱们需要勾通一些特定的高亲和性的配体分子，也就是妥贴的气息分子。关联词，由于气息分子巨大的化学种种性，以及感觉受体的成员浩荡，刻下尚穷乏一种高效的圭表来顺服一个给定的感觉受体与哪些气息分子互相作用。当今学术界迟缓意志到，每个感觉受体不错与总共潜在气息分子的一个子集互相作用，一种气息分子不错激活多个感觉受体，不同受体对不同气息分子具有不同的亲和力。这种互相作用的复杂性导致多数的感觉受体并未找到妥贴的气息分子配体，这些受体被成为“孤儿受体”（ orphan receptors ）[8]。刻下好多“脱孤”的磋商使命正在进行，建树灵验的筛选圭表，为孤儿受体寻找妥贴的配体。此外，由于大多数蒸发性气息分子是疏水性分子，熔化度很低，这大大增多了气息分子配体的制备难度。第三，算作细胞膜上进行信号感受和转导的首要分子，GPCR是高度动态的卵白分子，它在非激活、半激活、激活以及和不同调控分子耦联等种种构象中抵制变化。因此，和其他大多数GPCR近似，感觉受体纯化的一个难点在于结识受体卵白处于特定的构象，而这对于卵白晶体的酿成绝顶首要。连年来，多个磋商组接踵建树了好多的圭表去结识GPCR的不同构象，包括但不限于通过结识性突变法取得结识性高的受体突变体用于卵白结晶；通过勾通“迷你 G 卵白（miniGs）”来结识与G卵白耦联的GPCR齐备活性现象下的结构；勾通高亲和性小分子配体（包括慷慨剂、拮抗剂、反向慷慨剂等）；建树新式纳米抗体（Nanobody）来结识GPCR不同复合物构象等。对于一个特定的GPCR而言，需要尝试好多不同的圭表去结识特定的构象，这是一个绝顶耗时劳苦的过程。晨曦初现：从虫豸到东说念主如今，结构生物学也曾从晶体衍射跨入冷冻电镜的时期。在一个完整的单颗粒冷冻电镜时间中，纯化过的卵白被蓦然冻结在一层薄薄的非结晶玻璃体冰中，再经由透射电镜成像，记载下几十万到几百万个卵白颗粒数据——用于三维重构和精准建模（图4）。与传统的晶体学技能比较，单颗粒冷冻电镜时间（Cryo-EM）在融会生物大分子高分辨率结构方面具有彰着上风，举例无用取得晶体、所需样品量小和样品制备形状种种等，且已被通俗应用于融会GPCR与下流卵白的复合物结构，这为感觉受体结构的融会带来了晨曦。

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图4. 单颗粒冷冻电镜（Single Particle Cryo-EM）基本使命经过：将纯化的卵白样品置于网格，然后用液体乙烷玻璃化， 镶嵌薄冰中的卵白颗粒将具有种种巧合标的，通过透射电子显微镜（TEM）成像，然后通过一系列图像处理进行三维重构，最终得到高分辨率的卵白冷冻电镜结构。| 图源：pdf.medrang.co.kr

2018年，好意思国洛克菲勒大学Ruta践诺室的磋商东说念主员以近3.5 Å 的分辨率融会了一种寄生黄蜂的气息接济受体Orco 的单颗粒冷冻电镜结构[9]。与哺乳动物不同，虫豸气息受体不是GPCR，而是门控离子通说念，是由气息受体OR和高度保守的接济受体 Orco 构成的异多聚体离子通说念。这个离子通说念如吞并个带电粒子流过的孔，独一当受体遭受它的想法气息分子时才会怒放，从而激活感觉感觉细胞。始终以来，科学界对于Orco 是否不错算作独处的感觉受体发扬功能存在争议，并莫得酿成长入的虫豸气息感受和信号转导模子。这项使命初次展示了虫豸气息接济受体Orco同源四聚体的密致结构，为顺服 “虫豸感觉接济受体Orco不错酿成一类新式异聚配体门控离子通说念”提供了论断性的把柄，得到结构融会并阐发了其功能，为结识虫豸周围感觉机制提供了首要的新视力。2021年，相通来自Ruta践诺室的另一项磋商使命融会了一种地栖虫豸跳鬃毛尾的感觉受体OR5的冷冻电镜结构[10]（图5）。通过比较OR5勾通三种不同气息分子的结构，磋商者发现气息分子勾通主要依赖于疏水互相作用，穷乏其他经常介导配体识别的分子间作用劲（如氢键）所固有的严格的几何拘谨。疏水互相作用是一种结识卵白质三维结构的作用劲，频频发生在两个或多个非极性氨基酸残基中。当它们处于极性环境（最常见的是水）中时，对水的“厌恶”导致它们以某种形状互不竭结，以便尽可能少地与极性环境互相作用。这种非特异的弱互相作用为解释“一种感觉受体为何不错识别不同的气息物资”提供了一种新的机制，有别于其他许多受体配体互相作用的经典“锁与钥匙”模子。但OR5受体的非特异性并不料味着它莫得偏好性，尽管它不错勾通许多不同的气息分子，但也对好多其他的气息分子并不敏锐。此外，如果对一些勾通口袋中的氨基酸进行浅近突变，即再行转换受体，受体则不错勾通正本不心爱的分子。这个发现也有助于解释虫豸为何能够在进化过程中通过突变进化出数百万种气息受体，以妥当它们遭受的种种生活环境，酿成特有的生活形状。

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图5. 地栖虫豸跳鬃毛尾的感觉受体OR5的冷冻电镜结构。当气息分子与感觉受体勾通时，感觉受体的通说念孔(蓝色)会蔓延(粉红色)。| 图源：rockefeller.edu

以上这些对于虫豸感觉受体的结构生物学磋商为咱们结识气息识别机制带来了好多新的意志，但东说念主和虫豸毕竟是不同的，咱们清苦需要东说念主源感觉受体的高分辨率结构以揭开东说念主体感觉感受的“面纱”。直至2023年3月，Nature杂志发表的一篇著述初次为咱们揭示东说念主体感觉受体结构的奥秘[11]。在这项使命中，磋商者遴荐了被称为OR5E2的感觉受体。他们之是以遴荐这种受体，是因为它不仅在感觉神经细胞中抒发，也在其他非感觉器官如前哨腺中抒发，这标明其更易于在异源系统中抒发。也就是说，更易取得损失的卵白。这种受体的匹配分子也很容易取得。前期磋商也曾标明这个受体不错勾通并反应水溶性的短链脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）气息分子——丙酸。短链脂肪酸是肠说念菌群产生的一类信号分子，容易蒸发，有零星的刺激性气息，并在许多疾病的发生、发展中最先要作用。此外，OR5E2在进化过程中较为保守，可能是因为它们识别了对许多物种的动物生涯至关首要的气息，磋商者推断这种感觉受体可能在进化上更多地受到结识性的拘谨。简而言之，通过这些战略，磋商者私密地祛除了大多数感觉受体低抒发水平，大多数蒸发性气息剂的低熔化度和纯化感觉受体高度不结识性的挑战。通过交融抒发迷你G卵白，以及勾通Gβ1γ2 卵白和纳米抗体Nb35等战略，磋商者结识了OR5E2和丙酸勾通的一种激活现象，并运用冷冻电镜融会了其三维高分辨率结构（图6）。

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图6. 东说念主类气息受体 OR51E2（绿色）的 3D 结构。紫色、红色和蓝色螺旋和缠结是与受体耦联的 G 卵白亚基，橙色是用来结识结构的纳米抗体。|图源：Kristina Armitage/Quanta Magazine; Sources: NIH/NIDCD; ArtBalitskiy/iStock; Alhontess/iStock

在这个结构中，OR51E2 受体将气息分子丙酸锁在一个很小的闭合勾通口袋中。在这个小口袋中，丙酸通过两种类型的互相作用与 OR51E2 勾通：极性互相作用（氢键和离子键），以及非特异性的疏水互相作用。因此，OR51E2 勾通气息分子的形状不同于虫豸气息门控离子通说念，似乎遴荐性更强。许多感觉受体能够对种种化学性质不同的气息剂作念出反应，而OR51E2似乎只与短链的脂肪酸勾通。那么是什么要素决定了这种遴荐性呢？对此结构的进一步分析标明， OR51E2 对短链脂肪酸的遴荐性源于闭塞勾通口袋的体积（31 Å ），它不错容纳短链脂肪酸，举例乙酸和丙酸，然而会闭幕更长的脂肪酸链勾通。因此，磋商东说念主员合计勾通口袋的体积是气息分子的首要遴荐性要素。算作第一个发表的东说念主源感觉受体和蔼味分子配体勾通的激活态结构，这是一个令东说念主欣慰的磋商截止，它让咱们第一次直不雅地看到气息分子是奈何与感觉受体勾通的，尽管它在诸多方面并不无缺，比如受体和G卵白的耦联。配体与GPCR的勾通频频会引起构象变化，从而使 G 卵白耦联，进一步将信号传递给G卵白。在生理条目下，哺乳动物感觉受体不错与两个高度同源的G卵白Gαolf和Gαs勾通。而在这个结构中，磋商者并莫得耦联Gαolf或Gαs，而是采选交融抒发miniGαs，以及勾通Gβ1γ2 和纳米抗体Nb35结识了受体和G卵白异三聚体的结构。尽管发现了一些感觉受体和G卵白的互相作用，但这并不及以解释和体内真确的G卵白Gαolf和Gαs的互相作用机制。2023年5月24日，山东大学基础医学院孙金鹏践诺室在Nature杂志在线发表了一项使命，系统融会了小鼠痕量胺感觉受体TAAR9（mTAAR9）识别4种内源性胺类配体（苯乙胺，二甲基环己胺，尸胺，亚精胺）并与下流Gαs及Gαolf卵白耦联的结构[12]。痕量胺干系受体（trace amine-associated receptor， TAAR）是脊椎动物中进化保守的一类G卵白偶联受体，不错感受纳摩尔浓度的痕量胺（trace amine）。痕量胺是由氨基酸脱羧酿成的，对于在动物来说，它可算作感受一系列刺激的气息分子，如判断捕食者或猎物的存在、交配伴侣的接近和食物的变质，并根据气息引起种内或种间引诱或厌恶的反应。连年来，越来越多的磋商标明东说念主体内痕量胺与多种精神脱落干系，TAAR也因此成为精神分裂症、抑郁症和药物成瘾等精神疾病潜在的调节新靶点。

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图7. 不同配体勾通的小鼠感觉受体mTAAR9与Gas及Gaolf卵白三聚体复合物的结构。| 图源：Nature

在这项磋商中，磋商东说念主员发现感觉受体TAAR在N端和第二个胞外段之间酿成了一双二硫键，这在其他已知结构的GPCR受体中从未发现过，而且这对二硫键对于mTAAR9识别配体及结识受体激活态的胞外构象至关首要。单个TAAR感觉受体不错识别多种胺类气息分子，而吞并种胺类气息分子也不错被多个感觉受体识别，这种互相作用的复杂特点是感觉感受胺类分子的首要基础。这项磋商发现了mTAAR9识别胺类气息分子的通用结构基序以及识别不同胺气息分子的组合结构基序，为胺类气息分子识别提供了新的视力。值得提防的是，磋商者还融会了mTAAR9受体与两种下流G卵白Gαs和Gαolf耦联的分子结构。算作第一个践诺顺服的感觉受体和Gαolf的复合物结构，这为下流G卵白耦联后哺乳动物感觉受体齐备激活提供了首要的意志。曩昔的挑战在冷冻电镜的加抓下，感觉受体结构融会使命也曾初见脉络，更大的挑战也随之而来。以上结构揭示的只是一种激活态构象，但在生理现象下，感觉受体是高度动态的。跟着东说念主工智能在卵白结构展望规模的高度发展，磋商者也试图通过计较机模拟展示受体的动态变化以完善表面模子，但这并不成齐备等同于确凿生理现象下的结构变化。咱们需要融会更多感觉受体不同期间动态下的结构，以及建树高分辨率的受体卵白动态监测圭表，来匡助咱们怒放完整的感觉感受的生物“黑匣子”。连年来，跟着测序时间的抵制发展，在更多的非感觉组织中也发现了感觉受体的抒发，包括腹黑、呼吸说念、肾脏、肝脏、肺、皮肤、大脑等部位。这些感觉受体在非感觉组织中的抒发既有渊博性，又有特异性。有磋商标明鼻腔外抒发的感觉受体在特定的组织中具有特定的生物学功能[13]。一些磋商发现，感觉受体的功能很是与神经系统疾病和肿瘤等疾病的发生和发展琢磨。融会这些受体在非感觉组织中的生理结构，为感觉受体结构磋商提供了新的标的和挑战，这些感觉受体将来也有望成为首要的药物靶标。回到本文最启动的阿谁问题：咱们的感觉系统为什么能感受并辩认如斯复杂种种的气息？在科学上，刻下咱们照旧不成完整回复这个问题，况兼当咱们对感觉受体结构的磋商更多、结识更深的时刻，这个问题似乎变得更为复杂了。感觉受体奈何遴荐性地对空气中的气息分子作念出反应，只是更大的气息难题的一部分，磋商东说念主员仍然濒临更为复杂的挑战：了解大脑奈何将受体传导的电化学信号调节为气息的感知。结识感觉感知的奥秘，咱们还有很长的路要走。

参考文件

[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28424010/[2] https://academic.oup.com/nar/article/50/D1/D678/6362078[3] https://www.ingentaconnect.com/content/ben/cn/2019/00000017/00000009/art00010[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK55985/[5] https://www.science.org/doi/10.1126/[6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1840504/[7] https://www.nature.com/articles/nrd.2017.178[8] https://zh.wikipedia.org/wiki/孤儿受体[9] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0420-8[10] https://www.nature.com/articles/s41586-021-03794-8[11] https://www.nature.com/articles/s41586-023-05798-y[12] https://www.nature.com/articles/s41586-023-06106-4[13] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0055368

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