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感觉是东说念主体最早酿成的感官之一，其紧要性大略因为它在咱们的生活中过于粗造而被无情。感觉不是只是在享用好意思食、感受环境危急时起作用，它与记念、情谊也有着密切关系。那么，咱们为什么能闻到气息？这是一个很基础，但又极为复杂的问题。对感觉受体的探索，是寻找谜底的要津。

博彩平台注册送VIP特权www.defxu.combet365体育平台撰文 | 陈庆超（剑桥大学MRC分子生物学实验室博士后）在万般化的物资寰球中，有一种寰球，咱们看不见摸不着，却能真阐明切地感受到。它或是来自雨后土壤和青草的芬芳，或是来自餐桌上好意思食飘香的蛊惑，它以至存在于记念中，连起情谊的细流，这等于“气息的寰球”。气息稀有以百万计不同种类，每种气息皆由数百个化学分子构成，其性质各不调换。咱们为什么能感受并辨别如斯复杂万般的气息？恒久以来，这是生物学上较少探索但极为紧要的科知识题之一。

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图1. 常见的蔬果（草莓、番茄和蓝莓）荒疏的气息中所包含的气息分子。每个圆圈和正方形均代表一种气息分子。| 图源：salk.edu

事实上，“感受”和“辨别”是两个不同的生物知识题：一是咱们的感觉系统何如感知复杂万般的气息分子；二是咱们的神经系统何如解码气息信号以酿成不同的感觉感知。本文主要存眷于第一个问题，跟人人共享几十年来感觉受体结构盘考的探索历程。探寻感觉受体感觉是东说念主体最早酿成的感官之一，这是一种突出复杂的感官反应。通过数以百万计的感觉神经，咱们能够感知和辩认万般具有不同结构特质的小分子化合物，即气息分子，即使浓度突出低 （微摩尔以至纳摩尔浓度边界）。[2]东说念主体鼻腔黏膜中袒护着被称为感觉上皮的组织，其中助长着多数感觉感觉神经元并互相承接。感觉感觉神经细胞通过纤毛延迟到鼻腔内的粘液层。咱们闻到某种气息的过程如下（图1）：气息分子插足鼻腔黏膜，被感觉感觉神经元的低级纤毛感知从而激活感觉神经细胞，并产生化学信号；这些化学信号触发神经细胞产生电信号，然后通过感觉神经传递至位嗅球，再传递至嗅皮层（大脑正经感觉处理的皮层区域）。在嗅皮层中，大脑对传入的感觉信息进行分析和识别。最终，感觉神经信号的处理酿成了描写万般气息的语义表征，举例咖啡味、玫瑰味、芒果味，等等。

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图2. 东说念主体感觉系统的示意图。从气息感受、信号传递到最终信息处理。| 图源：nobelprize.org

ug环球私网恒久以来，感觉盘考限制的一个要津问题是，细胞何如感受复杂万般的气息分子。一种合理的假定是，感觉感觉神经细胞上存在一种寥落的卵白质，被称为“感觉（气息）受体”（Ordorant Receptor，OR），用于探伤气息分子。一直以来，科学家皆在死力找到这些寥落的感觉受体卵白。20 世纪 80 年代中期，不同盘考组进行的一系列生理生化实验标明，气息激活感觉感觉神经元是由 G 卵白依赖性通路介导的。G卵白是细胞内突出紧要的一类信号转导分子，它通过与G 卵白耦联受体（GPCR）协同职责，将激素、神经递质等万般信号因子产生的信号传递至细胞内，并进一要领节酶、离子通说念、转运卵白以过火他万般卵白的功能。在感觉神经元内，G卵白介导腺苷酸环化酶的激活，细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度的加多，cAMP门控离子通说念的激活和神经元去极化[4]。兼并时期，一些感觉特异基因接踵被克隆，其中就包括编码 G卵白和 cAMP 门控离子通说念的基因，进一步证实了 G卵白信号通路在气息信号转导中的紧要作用，这些盘考强横暗意感觉受体很可能是G 卵白耦联受体（GPCR）。1991年，Linda Buck 和 Richard Axel 在Science杂志上发表了一项独创性的盘考职责——初度从大鼠中克隆并鉴别了感觉受体GPCR基因家眷[6]。通过进一步的分析，他们还证明这些受体只在大鼠感觉上皮细胞中抒发，而不在其他八个组织（包括大脑、视网膜和肝脏等）中抒发。此外，为了忖度感觉基因家眷的大小，它们还进一步使用DNA的搀和物看成探针，筛选大鼠基因组文库。那时的筛选斥逐表露，大鼠单倍体基因组包含至少 500-1000 个感觉受体基因。Buck 和Axel随后零丁时伸开职责，进一步在东说念主类感觉组织中发现了感觉受体GPCR基因的存在，并证据它们在东说念主类感觉系统中的紧要作用。这些开采性的职责，为咱们贯通和盘考磨灭的感觉感知奠定了紧要基础，由此两东说念主赢得了2004年度诺贝尔生理学或医学奖。

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图3. 2004 年诺贝尔生理学或医学奖共同授予Richard Axel（左）和Linda B. Buck（右），以赏赐他们“发现气息受体和感觉系统结构”。| 图源：nobelprize.org

皇冠体育  2004年以后，东说念主类基因组狡计的完成使得毅然和分类东说念主类感觉受体基因成为可能，进一步鼓动了感觉受体盘考的发展。当今，咱们知说念感觉受体主如果具有七次跨膜结构的G 卵白耦联受体（GPCR）。GPCR在东说念主体内部有朝上800个家眷成员，是真核生物中最大的细胞名义受体家眷，它们参与了东说念主体险些总计人命行径的调控。正因如斯，GPCR成为了科学盘考的“明星分子”和药物研发的紧要靶标。在好意思国食物药品监督管理局（FDA）批准的总计药物中，约三分之一通过靶向调控不同GPCR的活性来阐述作用[7]。而在东说念主体总计的GPCR中，约有400个成员被归类为感觉受体，占据了GPCR成员的一半，是其中最重大的卵白家眷。感觉受体结构解析的窘境自1991岁首度发现感觉受体以来，结构生物学家一平直力于于解析感觉受体的结构，以表现其识别气息分子的机制。关联词，近30年以来，感觉受体结构的解析职责进展并不堪利，靠近诸多挑战。最初，大部分东说念主类感觉受体主要在鼻腔神经细胞中抒发，且抒发水平较低。因此，平直在东说念主源的组织样本中很难赢得实足量的卵白（频频是毫克量级）用于结构解析职责。而异源抒发（在动物细胞或细菌中抒发）的效果也不睬念念， 不仅抒发水平突出低，还会由于极度折叠导致不具备生物活性。第二，为了解析GPCR的卵白结构，咱们需要攀附一些特定的高亲和性的配体分子，也就是得当的气息分子。关联词，由于气息分子巨大的化学万般性，以及感觉受体的成员繁密，刻下尚衰退一种高效的圭臬来笃定一个给定的感觉受体与哪些气息分子互相作用。当今学术界迟缓意志到，每个感觉受体不错与总计潜在气息分子的一个子集互相作用，一种气息分子不错激活多个感觉受体，不同受体对不同气息分子具有不同的亲和力。这种互相作用的复杂性导致多数的感觉受体并未找到得当的气息分子配体，这些受体被成为“孤儿受体”（ orphan receptors ）[8]。刻下许多“脱孤”的盘考职责正在进行，诞生有用的筛选圭臬，为孤儿受体寻找得当的配体。此外，由于大多数蒸发性气息分子是疏水性分子，熔化度很低，这大大加多了气息分子配体的制备难度。第三，看成细胞膜上进行信号感受和转导的紧要分子，GPCR是高度动态的卵白分子，它在非激活、半激活、激活以及和不同调控分子耦联等万般构象中束缚变化。因此，和其他大多数GPCR肖似，感觉受体纯化的一个难点在于矫捷受体卵白处于特定的构象，而这对于卵白晶体的酿成突出紧要。比年来，多个盘考组接踵诞生了许多的圭臬去矫捷GPCR的不同构象，包括但不限于通过矫捷性突变法赢得矫捷性高的受体突变体用于卵白结晶；通过攀附“迷你 G 卵白（miniGs）”来矫捷与G卵白耦联的GPCR透顶活性现象下的结构；攀附高亲和性小分子配体（包括兴盛剂、拮抗剂、反向兴盛剂等）；诞生新式纳米抗体（Nanobody）来矫捷GPCR不同复合物构象等。对于一个特定的GPCR而言，需要尝试许多不同的圭臬去矫捷特定的构象，这是一个突出耗时繁重的过程。朝阳初现：从虫豸到东说念主如今，结构生物学也曾从晶体衍射跨入冷冻电镜的期间。在一个完整的单颗粒冷冻电镜时期中，纯化过的卵白被已而冻结在一层薄薄的非结晶玻璃体冰中，再经由透射电镜成像，纪录下几十万到几百万个卵白颗粒数据——用于三维重构和精准建模（图4）。与传统的晶体学技能比拟，单颗粒冷冻电镜时期（Cryo-EM）在解析生物大分子高分辨率结构方面具有显着上风，举例毋庸赢得晶体、所需样品量小和样品制备面貌万般等，且已被平常应用于解析GPCR与卑劣卵白的复合物结构，这为感觉受体结构的解析带来了朝阳。

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图4. 单颗粒冷冻电镜（Single Particle Cryo-EM）基本职责历程：将纯化的卵白样品置于网格，然后用液体乙烷玻璃化， 镶嵌薄冰中的卵白颗粒将具有万般偶而场合，通过透射电子显微镜（TEM）成像，然后通过一系列图像处理进行三维重构，最终得到高分辨率的卵白冷冻电镜结构。| 图源：pdf.medrang.co.kr

刺激2018年，好意思国洛克菲勒大学Ruta实验室的盘考东说念主员以近3.5 Å 的分辨率解析了一种寄生黄蜂的气息援手受体Orco 的单颗粒冷冻电镜结构[9]。与哺乳动物不同，虫豸气息受体不是GPCR，而是门控离子通说念，是由气息受体OR和高度保守的援手受体 Orco 构成的异多聚体离子通说念。这个离子通说念如兼并个带电粒子流过的孔，独一当受体遭遇它的主见气息分子时才会掀开，从而激活感觉感觉细胞。恒久以来，科学界对于Orco 是否不错看成零丁的感觉受体阐述功能存在争议，并莫得酿成长入的虫豸气息感受和信号转导模子。这项职责初度展示了虫豸气息援手受体Orco同源四聚体的紧密结构，为笃定 “虫豸感觉援手受体Orco不错酿成一类新式异聚配体门控离子通说念”提供了论断性的笔据，得到结构解析并证据了其功能，为贯通虫豸周围感觉机制提供了紧要的新观念。2021年，相同来自Ruta实验室的另一项盘考职责解析了一种地栖虫豸跳鬃毛尾的感觉受体OR5的冷冻电镜结构[10]（图5）。通过比较OR5攀附三种不同气息分子的结构，盘考者发现气息分子攀附主要依赖于疏水互相作用，衰退其他频频介导配体识别的分子间作用劲（如氢键）所固有的严格的几何拘谨。疏水互相作用是一种矫捷卵白质三维结构的作用劲，频频发生在两个或多个非极性氨基酸残基中。当它们处于极性环境（最常见的是水）中时，对水的“厌恶”导致它们以某种面貌互相纠合，以便尽可能少地与极性环境互相作用。这种非特异的弱互相作用为解释“一种感觉受体为何不错识别不同的气息物资”提供了一种新的机制，有别于其他许多受体配体互相作用的经典“锁与钥匙”模子。但OR5受体的非特异性并不虞味着它莫得偏好性，尽管它不错攀附许多不同的气息分子，但也对许多其他的气息分子并不敏锐。此外，如果对一些攀附口袋中的氨基酸进行陋劣突变，即重新蜕变受体，受体则不错攀附底本不可爱的分子。这个发现也有助于解释虫豸为何能够在进化过程中通过突变进化出数百万种气息受体，以适合它们遭遇的万般生活环境，酿成独到的生活面貌。

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图5. 地栖虫豸跳鬃毛尾的感觉受体OR5的冷冻电镜结构。当气息分子与感觉受体攀附时，感觉受体的通说念孔(蓝色)会彭胀(粉红色)。| 图源：rockefeller.edu

以上这些对于虫豸感觉受体的结构生物学盘考为咱们贯通气息识别机制带来了许多新的意志，但东说念主和虫豸毕竟是不同的，咱们贫瘠需要东说念主源感觉受体的高分辨率结构以揭开东说念主体感觉感受的“面纱”。直至2023年3月，Nature杂志发表的一篇著述初度为咱们揭示东说念主体感觉受体结构的奥秘[11]。在这项职责中，盘考者选拔了被称为OR5E2的感觉受体。他们之是以选拔这种受体，是因为它不仅在感觉神经细胞中抒发，也在其他非感觉器官如前哨腺中抒发，这标明其更易于在异源系统中抒发。也就是说，更易赢得实足的卵白。这种受体的匹配分子也很容易赢得。前期盘考也曾标明这个受体不错攀附并反馈水溶性的短链脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）气息分子——丙酸。短链脂肪酸是肠说念菌群产生的一类信号分子，容易蒸发，有寥落的刺激性气息，并在许多疾病的发生、发展中起紧要作用。此外，OR5E2在进化过程中较为保守，可能是因为它们识别了对许多物种的动物糊口至关紧要的气息，盘考者推断这种感觉受体可能在进化上更多地受到矫捷性的拘谨。简而言之，通过这些战略，盘考者玄妙地遁入了大多数感觉受体低抒发水平，大多数蒸发性气息剂的低熔化度和纯化感觉受体高度不彊壮性的挑战。通过交融抒发迷你G卵白，以及攀附Gβ1γ2 卵白和纳米抗体Nb35等战略，盘考者矫捷了OR5E2和丙酸攀附的一种激活现象，并诓骗冷冻电镜解析了其三维高分辨率结构（图6）。

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图6. 东说念主类气息受体 OR51E2（绿色）的 3D 结构。紫色、红色和蓝色螺旋和缠结是与受体耦联的 G 卵白亚基，橙色是用来矫捷结构的纳米抗体。|图源：Kristina Armitage/Quanta Magazine; Sources: NIH/NIDCD; ArtBalitskiy/iStock; Alhontess/iStock

在这个结构中，OR51E2 受体将气息分子丙酸锁在一个很小的闭合攀附口袋中。在这个小口袋中，丙酸通过两种类型的互相作用与 OR51E2 攀附：极性互相作用（氢键和离子键），以及非特异性的疏水互相作用。因此，OR51E2 攀附气息分子的面貌不同于虫豸气息门控离子通说念，似乎选拔性更强。许多感觉受体能够对万般化学性质不同的气息剂作念出反应，而OR51E2似乎只与短链的脂肪酸攀附。那么是什么成分决定了这种选拔性呢？对此结构的进一步分析标明， OR51E2 对短链脂肪酸的选拔性源于阻滞攀附口袋的体积（31 Å ），它不错容纳短链脂肪酸，举例乙酸和丙酸，但是会不容更长的脂肪酸链攀附。因此，盘考东说念主员觉得攀附口袋的体积是气息分子的紧要选拔性成分。看成第一个发表的东说念主源感觉受体温情味分子配体攀附的激活态结构，这是一个令东说念主欢欣的盘考效果，它让咱们第一次直不雅地看到气息分子是何如与感觉受体攀附的，尽管它在诸多方面并不竣工，比如受体和G卵白的耦联。配体与GPCR的攀附频频会引起构象变化，从而使 G 卵白耦联，进一步将信号传递给G卵白。在生理条目下，哺乳动物感觉受体不错与两个高度同源的G卵白Gαolf和Gαs攀附。而在这个结构中，盘考者并莫得耦联Gαolf或Gαs，而是接收交融抒发miniGαs，以及攀附Gβ1γ2 和纳米抗体Nb35矫捷了受体和G卵白异三聚体的结构。尽管发现了一些感觉受体和G卵白的互相作用，但这并不及以解释和体内着实的G卵白Gαolf和Gαs的互相作用机制。2023年5月24日，山东大学基础医学院孙金鹏实验室在Nature杂志在线发表了一项职责，系统解析了小鼠痕量胺感觉受体TAAR9（mTAAR9）识别4种内源性胺类配体（苯乙胺，二甲基环己胺，尸胺，亚精胺）并与卑劣Gαs及Gαolf卵白耦联的结构[12]。痕量胺关联受体（trace amine-associated receptor， TAAR）是脊椎动物中进化保守的一类G卵白偶联受体，不错感受纳摩尔浓度的痕量胺（trace amine）。痕量胺是由氨基酸脱羧酿成的，对于在动物来说，它可看成感受一系列刺激的气息分子，如判断捕食者或猎物的存在、交配伴侣的接近和食物的变质，并根据气息引起种内或种间吸引或厌恶的反应。比年来，越来越多的盘考标明东说念主体内痕量胺与多种精神错杂词语关联，TAAR也因此成为精神分裂症、抑郁症和药物成瘾等精神疾病潜在的调治新靶点。

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图7. 不同配体攀附的小鼠感觉受体mTAAR9与Gas及Gaolf卵白三聚体复合物的结构。| 图源：Nature

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[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28424010/[2] https://academic.oup.com/nar/article/50/D1/D678/6362078[3] https://www.ingentaconnect.com/content/ben/cn/2019/00000017/00000009/art00010[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK55985/[5] https://www.science.org/doi/10.1126/[6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1840504/[7] https://www.nature.com/articles/nrd.2017.178[8] https://zh.wikipedia.org/wiki/孤儿受体[9] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0420-8[10] https://www.nature.com/articles/s41586-021-03794-8[11] https://www.nature.com/articles/s41586-023-05798-y[12] https://www.nature.com/articles/s41586-023-06106-4[13] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0055368

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